Cities: Skylines -peliin kuuluu alun perin viisi historiallista monumenttia eri puolilta maailmaa, kuten Vapaudenpatsas ja Eiffel-torni. Deluxe Edition -versio sisältää alkuperäisen pelin ääniraidan ja digitaalisen taidekirjan, joka tarjoaa lähes 32 käsin piirrettyä luonnosta pelin eri rakennuksista ja niiden taustoista.
Industries-laajennuksessa teollisuus saa pelissä suuremman merkityksen, ja pelaajat voivat muokata teollisuusalueitaan neljän erilaisen resurssityypin toimitusketjuilla ja ainutlaatuisilla tehtailla. Hyvin hallitut teollisuusalueet kehittyvät ja tehostavat toimintaansa. Tämä laajennus tuo uuden kaupunkipalvelun postin käsittelyyn sekä rahtilentokentän, joka helpottaa tehdastuotteiden tuontia ja vientiä. Mass Transit -laajennus puolestaan lisää uusia liikennejärjestelmiä, kuten lauttaliikenne, yksiraiteiset junat ja köysiradat, jotka auttavat kaupunkilaisia liikkumaan. Uusia liikenteen solmukohtia, joissa linjat voivat vaihtaa matkustajia keskenään, on myös tarjolla.
Pelin radiokanavista Synthetic Dawn Radio tarjoaa 16 alkuperäistä kappaletta neljässä eri tyylilajissa, kun taas All That Jazz -kanavalta kuullaan useita jazz-musiikin tyylejä, kuten klassista ja latin jazzia. Peli esittelee myös päivä- ja yösyklin, joka vaikuttaa esimerkiksi liikenteen sujuvuuteen ja tiettyjen alueiden toimintatehokkuuteen yöllä. Pelaajat voivat hallinnoida näitä pelimaailman eri aikoja.
Cities: Skylines tarjoaa paljon muokkausvaihtoehtoja, sillä pelaajat voivat itse rakentaa tai parannella olemassa olevia karttoja ja rakenteita, jotka voi sitten tuoda peliin ja jakaa muiden pelaajien kanssa Steam-työpajassa. Kokeneille pelaajille kaupungin rakentaminen tarjoaa haastetta, koska he joutuvat tasapainottamaan kaupungin perusvaatimuksia, kuten koulutusta ja terveydenhuoltoa, taloudellisen tilan kanssa. Pelissä käytetään laajamittaista liikennesimulaatiota, jossa kaupungin eri osia voi nimetä piireiksi, joille voidaan sitten soveltaa omia sääntöjä.
