The Last Caretakerin ytimessä on ihmiskunnan tulevaisuuden turvaaminen. Pelaaja ohjaa uudelleen herätettyä konetta, jonka tehtävänä on navigoida vaarallisen merellisen maailman halki sekä tutkia vajoavia rakennelmia löytääkseen ihmiskunnan selviytymisen kannalta tärkeät resurssit. Valtamerten peittämän maan yllä kohoavat, rapistuneet megarakenteet muodostavat pelin ympäristön. Pelaajan valinnoilla on pelissä merkittävä vaikutus, sillä ne muovaavat tarinaa ja tarjoavat henkilökohtaisen seikkailun, joka ulottuu mereltä aina avaruuteen saakka.
Pelaajan tehtävänä on huolehtia ja kasvattaa ihmiskunnan siemeniä Lazarus Compeksin sisällä. Tämä edellyttää järjestelmien hallintaa, kuten inkubointiin liittyvien lämpötilojen, ravinteiden kierron ja muistidatan integroinnin ylläpitoa. Pelissä on myös mahdollisuus kehittää lisäresursseja, kuten kehittyneitä biopodeja ja synteettisiä hoitajia, jotka nopeuttavat kehitystä ja auttavat herättämään ihmiskunnan henkiin. Pelaajat voivat löytää jopa emotionaalisia jälkiä ja menneitä muistoja, jotka auttavat ymmärtämään ihmiskunnan historiaa.
Lisäksi pelaajien on puolustettava Lazarus Complexia vaaroilta, jotka tulevat esimerkiksi kapinallisten koneiden ja ympäristöuhkien muodossa. Peli antaa mahdollisuuden rakentaa automaattisia puolustusjärjestelmiä ja päivittää käytössä olevia alustoja. Hyökkäystilanteissa pelaaja voi käyttää vastatoimia ja tehdä strategisia valintoja suojellakseen arvokkaita ihmisalkuja ja pitääkseen turvapaikan toimivana.
Pelin lopullisena tavoitteena on vanhan MOSES-laukaisuinfrastruktuurin palauttaminen ja reaktivoiminen, mikä mahdollistaa ihmisten lähettämisen avaruuteen hukkumisvaarassa olevalta planeetalta. Pelaajien on etsittävä laukaisukoodeja, puhdistettava polttoainetta ja jälleenrakennettava navigointiin liittyvät tekoälyjärjestelmät, jotta laukaisut onnistuisivat. Ehkä ihmiskunta voi jatkaa matkaansa avaruudessa.
